James Cole (Bruce Willis) es un criminal convicto que vive en un siniestro futuro post apocalíptico en Filadelfia. Entre 1996 y 1997, la superficie de la Tierra había sido contaminada con un virus tan poderoso que obligó a la población superviviente a vivir bajo el suelo. Con el fin de ganar una indulgencia, Cole solicita a los científicos ser enviado a peligrosas misiones al pasado para recolectar información sobre el virus, supuestamente liberado por una organización terrorista conocida como el Ejército de los Doce Monos. En lo posible, se le pide que extraiga muestras de aquel agente patógeno para poder descubrir una cura. A lo largo del filme, Cole experimenta sueños recurrentes que envuelven una persecución y un disparo en un aeropuerto.

En su primera misión, Cole llega a Baltimore en 1990, no en 1996 como estaba previsto. Es arrestado e internado en un hospital psiquiátrico debido al diagnóstico de la doctora Kathryn Railly (Madeleine Stowe) Allí conoce a Jeffrey Goines (Brad Pitt), un paciente anticonsumista obsesionado con los derechos de los animales. Cole intenta en vano dejar un mensaje de voz en un número monitoreado por los científicos del futuro. Luego de una fallida tentativa de fuga, es encerrado en una celda, pero luego desaparece, regresando al futuro. De vuelta en su propio tiempo, los científicos lo interrogan y le muestran un distorsionado mensaje que habla de la localización del Ejército de los Doce Monos y confirma que ellos son los responsables de haber dispersado el virus. También le enseñan fotografías de varias personas, entre las que se cuenta Goines. Finalmente, lo envían a 1996.

Cole secuestra a Railly e inicia una búsqueda destinada a hallar a Goines, ya que él había sido el fundador de la organización terrorista. Cuando es enfrentado, este personaje niega conocer el virus y dice que Cole había pensado en acabar con la humanidad, en el hospital en 1990. Cuando la policía llega, Cole desaparece de nuevo y luego de este incidente, la doctora empieza a dudar de su diagnóstico, ya que encuentra pruebas de que está diciendo la verdad. Por otra parte, el viajero del tiempo empieza a pensar que sus experiencias son alucinaciones y convence a los científicos de enviarlo otra vez al pasado. Railly deja un mensaje de voz en un número rastreado por los científicos para probar la locura de Cole, creando así el mensaje que estos le habían transmitido antes de enseñarle su segunda misión. Es entonces como ambos se dan cuenta de que la epidemia que él anunciaba sería real y elaboran planes para disfrutar el poco tiempo que les queda.

En su camino al aeropuerto, descubren que el Ejército de los Doce Monos es una cortina de humo; todos sus planes consisten en demorar el tránsito liberando animales del zoológico. Una vez allí, Cole envía un último mensaje diciendo que esta organización no es culpable y que ya no volvería. En ese instante, aparece Jose, un conocido suyo proveniente del futuro que le da un arma e instrucciones para completar su misión. Railly detecta el verdadero culpable de la epidemia: el doctor Peters (David Morse), un asistente del laboratorio de virología de los Goines. Peters embarcaría hacia una numerosa lista de ciudades, que coincide con la secuencia (memorizada por Cole) de dispersión de la enfermedad. Más tarde, es herido mortalmente por un disparo mientras trata de detener a Peters. Mientras muere en brazos de Railly, esta mira a un niño - el pequeño James Cole asistiendo a su propia muerte. Es esta la escena que se repite en sus sueños a lo largo de la película. Finalmente, Peters, una vez dentro del avión se sienta al lado de Jones (Carol Florence), una de las más prominentes científicas en el futuro.